Bağışıklık Sistemine Bağlı Düşükler

Bağışıklık Sistemine Bağlı Düşükler

--------------------------------------------------------------------------------

Bağışıklık sistemi, insan vücudunun hastalıklara karşı savunma mekanizmasını oluşturan karmaşık bir sistemdir.


Son yıllarda immünoloji (bağışıklık bilimi) alanındaki gelişmelerle birlikte yapılan araştırmalar, nedeni izah edilemeyen düşüklerin % 80'inin bağışıklık sistemindeki bozukluklara bağlı olabileceğini ve bunların birçoğunun yeni tedavi yöntemleri ile önlenebileceğini gösteriyor.




Bağışıklık sistemi proteinleri tanıdık veya yabancı olarak gruplayarak, yabancı olarak grupladığı proteinlere karşı savaş açar. Hücrelerin tanıdık veya yabancı olarak algılanması, hücre yüzeyinde bulunan antijen olarak adlandırılan proteinler sayesinde gerçekleşir- Bu antijenlere karşı vücuttaki lökositler (beyaz küreler) antikor adı verilen kompleks bileşikler üretir- Bağışıklık sistemin çalışmasının en güzel ve en basit örneği mikroplar vücudumuza girdiğinde onlara karşı antikorların oluşması ve mikropları öldürebilmek için bunlara karşı bir dizi reaksiyon başlatmasıdır- İleride aynı mikroplarla tekrar karşılaşıldığında bu antikorlar yeniden hastalanmamızı önler.

Gebelik kayıplarına, infertiliteye ve tüp bebek uygulamalarında başarısızlığa yol açan 5 değişik immün problem kategorisi vardır.

1- Kategori İmmün Problemler

Birinci kategorideki problemler hafiftir, fakat tedavi edilmediğinde daha ağır problemlerin ortaya çıkmasına neden olur.

HLA Antijenlerinin Fonksiyonları;

İnsan vücudundaki hücrelerin yüzeyinde HLA (İnsan Lökosit Antijeni) olarak adlandırılan proteinler vardır- Bu proteinler anten gibi çalışarak bakterileri, virüsleri ve kanser hücrelerini algılar ve immün sistemi bunlara karşı antikorlar üretmek üzere uyarır- Gebelik, baba ve plasentaya (bebeğin eşine) ait HLA antijenlerinden dolayı yabancı olarak algılanır- Anne adayı Blokan Antikorlar olarak adlandırılan antikorlar sayesinde immün reaksiyon başlamasını engeller- Baba adayının HLA antijenleri anne adayınınkine çok benzediğinde blokan antikorlar üretilmez- Blokan antikorların üretilmediği gebeliklerde bebek yabancı madde gibi algılanır, bebeğe karşı gelişen immün yanıt sonucu gebelik kaybedilir- Blokan antikorların gelişmemesi 2,3,4 veya 5- kategorideki immün mekanizmaları da uyarır.

Plasenta üzerinde babadan gelen HLA-G antijenlerinin içerdiği G molekülü anne adayının babasından gelen G molekülüne çok benzediğinde blokan antikorlar oluşturulamaz ve bu problem daha ileri kategorideki immün yanıtı uyarır.

-Yeterli miktarda blokan antikor oluşmaz.
- Plasenta kamufle edilemez.
- Plasental hücreler gelişmez.
- Plasental hücreler ölür.
- Daha ileri kategorilerdeki immün mekanizmalar aktive olur.

Tedavi:

Paternal Lenfosit İmmünizasyonu

2- Kategori İmmün Problemler

Antifosfolipid Antikorlar

Tekrarlayan düşükler, gebelikle sonuçlanmayan IVF (Tüp bebek) uygulamaları, endometriozis hastalığı ve doku hasarına neden olan tüm problemler fosfolipidlere karşı antikorların gelişmesine yol açar- Fosfolipidler hücre zarındaki önemli moleküllerdir- Bu moleküllere karşı gelişen antikorlar hücre fonksiyonlarını bozarak iltihaplanma ve pıhtılaşmaya neden olur- Tekrarlayan gebelik kayıpları olan kadınların %22’sinde antifosfolipid antikorları tespit edilmiştir- Antifosfolipid antikorlarının oluşma ihtimali her gebelik kaybı ile %15 artar.

Kardiyolipin, Ethanolamin, Gliserol, İnositol, Fosfatidik Asit ve Serin en önemli 6 değişik fosfolipid molekülüdür- Hücre ölümü veya hasarı bu moleküllerin hepsine veya birine karşı antikor gelişimine neden olur- Ig M, IgG ve IgA tipinde antikorlar oluşur- Serin ve Ethanolamin molekülleri implantasyon (embryonun anne adayının rahmine tutunması) sırasında plasentanın rahme tutunmasını sağlayan yapışkan görevi yapar- Bu fosfolipidler sitotrofoblastların (plasentanın rahme tutunmasını sağlayan hücrelerin) bebeğin beslenmesini sağlayan ve sinsityotrofoblast olarak adlandırılan hücrelere dönüşmesine yardımcı olur.

Fosfolipidlere karşı oluşan antikorlar plasentanın rahme tutunmasını ve sinsityotrofoblastlara dönüşmesini engeller- Erken gebelik kayıplarının en önemli nedenlerinden biri antifosfolipid antikorlardır.

Tedavi:

- Gebelik elde edilmesi planlanan adet siklusunun 1.günü, günde 80 mg aspirin kullanılmaya başlanır ve gebeliğin sonuna dek devam edilir.

- Günde 5000 ünite Heparin kullanımına gebelik elde edilmesi planlanan adet siklusunun 6- günü başlanır ve gebeliğin 10- haftasına kadar devam edilir.

3- Kategori İmmün Problemler

Tekrarlayan düşük yapan kadınların %22’sinde, infertilite ve tüp bebek tedavilerinde ısrarla gebelik elde edilemeyen kadınların %50’sinde 3.kategori immün problemler görülür- Bu kadınlarda DNA ve DNA yıkım ürünlerine karşı antikorlar oluşur- Bu antikorlar dsDNA (çift iplikli DNA), ssDNA (tek iplikli DNA) ve DNA’yı meydana getiren polinükleotid ve histon gibi daha küçük moleküllere karşı oluşabilir- Bu anne adaylarında;

-ANA (antinükleer antikor) tespit edilir.
- DNA’ya karşı oluşan otoantikor plasenta etrafında iltihabi reaksiyon oluşmasına neden olur.

DNA, histon ve polinükleotidlere karşı oluşmuş antikorların belirlenebilmesi için kanda yapılan 27 değişik test vardır- ANA testi hassasiyeti daha az olan bir testtir- Titre verilen bu testte 1:40 ve üzerindeki değerler pozitif olarak kabul edilir- Bazı kadınlarda bu değer 1:2500’e kadar yükselebilir- Bu antikorlar SLE (Sistemik Lupus Hastalığı), Romatoid Artrit (romatizma), Chronn hastalığı (bağırsakları etkileyen immün kökenli hastalık) ve diğer bazı otoimmün hastalıklarda da tespit edilebilir- Bu hastalıklarda değer daha yüksektir, düşük yapan ve gebelik elde edilemeyen kadınlarda antikor değeri daha düşüktür- Bu antikorlar implantasyon sırasında embryo etrafında, implantasyondan sonra da plasenta etrafında inflamasyona (iltihabi reaksiyona) neden olur- Etkilenen bölgede kızarıklık, sıcaklık ve şişlik oluşur.

Tedavi:

- Paternal Lenfosit İmmünizasyonu

- Gebelik elde edilmesi planlanan adet siklusunun ilk günü steroid olan prednizon başlanır ve gebeliğin 10- haftasına kadar devam edilir- Belli bir protokole uyarak prednizon dozu yavaş yavaş azaltılarak kesilmelidir.

4- Kategori İmmün Problemler

Sperm Antijenlerine karşı oluşan Otoimmün yanıt

Kısırlık, implantasyon başarısızlığı ve tekrarlayan düşük öyküsü olan kadınların %10’unda sperme karşı antikorlar oluşur- Sperme karşı oluşan antikorlar, serin ve etanolaminlere karşı oluşmuş antifosfolipid antikorları ile ilişkilidir- Önceden gebe kalabilen kadınlarda da bu antikorlar oluşarak sekonder infertiliteye yol açabilir- Antisperm antikorlarının varlığından şüphelenilen durumlar

-serin ve etanolaminlere karşı oluşmuş antifosfolipid antikorları varlığı
- postkoital test sonuçları normal olmayan kadınlar (Cinsel ilişkiden 6-12 saat sonra rahim ağzındaki mukustan alınan örnek mikroskop ile incelenerek örnekteki sperm sayısı ve spermlerin canlılığı belirlenir)
- eşlerinde antisperm antikoru olan kadınlar

Antisperm antikorları kanda yapılan test ile belirlenir, bu antikorların belirlenebilmesi için en güvenilir yöntemler immünobead testi ve antisperm antikorlarının flow sitometri ile belirlenmesidir.

Tedavi:

- Paternal Lenfosit İmmünizasyonu

- Gebelik öncesi dönemden itibaren aspirin, heparin ve prednizon kullanılması

Bazı çiftler bu tedaviden sonra kendi kendine gebe kalabilirken bazıları aşılama ve tüp bebek gibi yardımcı üreme teknikleri ile çocuk sahibi olabilir.

5- Kategori İmmün Problemler

İmmün sistemi (bağışıklık sistemini) 30 değişik tip lenfosit meydana getirir- Kişinin sağlıklı olabilmesi için değişik tipteki beyaz kan hücrelerinin denge içinde çalışması gerekir- Lenfositlerden 2 tipi infertilite, implantasyon başarısızlığı ve düşüklere neden olur- Bütün kadınlarda bulunan bu 2 lenfosit tipi bazı kadınlarda fazla sayıda bulunur ve üreme sağlığını olumsuz etkiler.

CD56+ Naturel Killer Hücrelerin (Katil Hücrelerin) Yol Açtığı Problemler

- Naturel Killer Hücreler olarak adlandırılan katil hücrelerin sayısı arttığında infertilite ve gebelik kayıpları görülür.

- Naturel killer testlerinde sitotoksisite (hücreye verilen zarar) artar, sitotoksisitenin artması embryoya zarar verir.

Bu hücreler normalde sadece kanda bulunurken kadınların %2’sinde rahimde de bulunur- Bu hücreler adet siklusunun 26- gününde alınan endometrial biyopsi ile belirlenir.

Katil hücreler sitokin adı verilen maddeleri üretir- Sitokinlerden en önemlisi Tümör Nekroz Faktör Alfa ’dır-

CD56+ Naturel Killer (Katil) Hücreler Yol Açtığı Problemlerin Sonuçları

-İmplantasyonu (embronun rahme tutunmasını) önler
- Plasental hücrelere zarar vererek desidua tabakasında harabiyete ve düşüğe yol açar
- Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde bebeğin kalp atışlarının yavaşlamasına, gebelik kesesinin normalden küçük olmasına ve amniyotik sıvının (bebeğin içinde yüzdüğü sıvının) normalden az olmasına neden olur.

- Plasenta çevresinde kanamalara neden olarak anne adayında lekelenme ve vajinal kanamaya yol açar.

- Bazı kadınlarda gelişmekte olan yumurtaları etkileyerek yumurtaların DNA’sına zarar verir, embryoda fragmantasyon, hücre bölünmesinde yavaşlama ve embryo kalitesinde bozulmaya neden olur.

Tedavi:

- Paternal Lenfosit İmmünizasyonu; Tedaviye gebelik öncesinde başlanır.

- İntravenöz İmmünglobulin G (IVIG) tedavisi; Gebelik planlanan adet siklusunun 6- günü IVIG verilir, IVF uygulamalarında transferden 2 gün önce, gebelik tespit edildiğinde ve sonrasında gebeliğin 10- haftasına dek 3 haftada bir uygulanır.

CD19+ 5+ Naturel Killer Hücrelerin Yol Açtığı Problemler

- CD19+ 5+ Naturel killer hücreler olarak adlandırılan katil hücrelerin sayısı bazı kadınlarda artar

- Naturel killer hücreler hormonlara karşı antikorların gelişmesine neden olur- Östrojen, Progesteron, ve HCG (gebelik hormonu) hormonlarına karşı antikorlar oluşur.

- Bu antikorlar hormon düzeylerinin azalmasına, luteal faz bozukluklarına, gebelik sırasında HCG’nin yavaş yükselmesine, ovulasyon indüksiyonu ile az sayıda yumurta gelişmesine neden olur.

CD19+ 5+ Naturel Killer Hücrelerin Yol Açtığı Problemlerin Sonuçları

Erken yumurtalık yetmezliği ve yumurtalıkların uyarıya cevap vermemesi- Bu kadınlarda adet siklusunun 3- gününde ölçülen FSH düzeyi yüksektir.

IVF uygulamalarında yumurta kalitesinin kötü olması, az sayıda yumurta gelişmesi, döllenen embryonun yavaş bölünmesi, embryoda fragmantasyon, embryo kalitesinin kötü olması, dondurulan ve çözülen embryoların zarar görmesi, fazla sayıda IVF uygulamasına rağmen gebelik elde edilememesi, gebelik sırasında BHCG’nin yavaş yükselmesi

- Rahmin iç tabakası gelişmez ve yeteri kadar kanlanma olmaz.

- Hastaya uygulanan deri testleri 30 dakika ile 48 saat içinde pozitif olur.

Tedavi:

- Paternal Lenfosit İmmünizasyonu; Tedaviye gebelik öncesinde başlanır.
- İntravenöz İmmünglobulin G tedavisi; Gebelik planlanan adet siklusundan 3 ay önce başlanır ve her adet siklusunun 6- günü IVIG verilir.
- Ovulasyon indüksiyonunda (yumurtalıkların uyarılması tedavisi) anne adayının alerjik olmadığı gonodotropinler kullanılır.
- Siklusu takviye etmek için ek hormonlar kullanılır.

CD19+ 5+ Hücrelerin Yol Açtığı Problemler

- Bazı kadınlarda bu hücrelerin sayısı artar.

- Seratonin, endorfin ve enkefalin gibi nörotransmitterlara karşı antikorlar oluşur.

- Bu antikorlar yumurtalıkların ovulasyon indüksiyonuna (yumurtalıkların uyarılması tedavisine) cevap vermemesine, rahmin iç tabakasının gelişmemesine, rahimdeki kas gelişiminin bozulmasına, rahmin kanlanmasının azalmasına neden olur.

- Bu antikorlar depresyon, kas ağrısı, uyku bozuklukları, premenstrual sendrom ve gece terlemelerine yol açar.

CD19+ 5+ Hücrelerin Yol Açtığı Problemlerin Sonuçları

- Foliküller yavaş büyür ve ovulasyon indüksiyonu (yumurtalıkların uyarılması tedavisi) sırasında fazla miktarda ilaç kullanmak gerekir.
- Endometrium kalınlaşmaz.
- Endometriumun 3 bölgesi gelişmez.
- Endometriumun 3- bölgesi kanlanamaz.
- Rahimdeki düz kas hücreleri kasılmaz.
- Yumurta kalitesi kötüdür, yumurtalar zor döllenir, yavaş bölünür, embryolarda fragmantasyon görülür ve embryo kalitesi kötüdür.
- Kadınlarda depresyon, uyku bozuklukları, panik atak, genel vücut ve kas ağrıları görülür.

Tedavi:

- Paternal Lenfosit İmmünizasyonu; Tedaviye gebelikten önce başlanır.
- İntravenöz İmmünglobulin G tedavisi; Gebelik planlanan adet siklusundan 3 ay önce başlanır ve her adet siklusunun 6- günü IVIG verilir.
- Nörotransmitterları uyaran prozac gibi ilaçlar gebelik elde edilene dek kullanılabilir.
- Enbrel (etanersept) tedavisine gebelikten önce başlanır ve gebeliğin 10- haftasına dek devam edilir.

Tekrarlayan Düşüklerin Değerlendirilmesinde İmmün Patolojik İncelemenin Yeri

Endometrial Patolojik İnceleme

Tekrarlayan düşük yapan, infertilite problemi olan ve yardımcı üreme teknikleri uygulamaları ile ısrarla gebelik elde edilemeyen kadınlarda endometriumun patolojik incelemesi önemlidir. Beklenen adet kanamasından 2-3 gün önce endometriumdan alınan biyopsi örneği incelenir. Yardımcı üreme teknikleri uygulamaları ile gebelik elde edilemediğinde embryo transferinden 10-14 gün sonra endometriumdan biyopsi alınarak incelenebilir. Endometriyal biyopsi anesteziye gerek olmadan Pipel adı verilen plastik kanül aracılığı ile alınabilir. Alınan materyal %10 formalin içinde korunur, parafin bloklara gömülen parçalardan kesitler alınarak incelenir.

Düşük yapıldığında atılan materyalin patolojik incelemesi düşüklerin nedeninin aydınlatılmasında önem taşır. Doku steril şartlarda korunarak patolojik inceleme için hazırlanır. Trofoblastlar, sinsityotrofoblastlar ve implantasyon bölgesi incelenerek hangi kategoride bir immün bozukluk olduğu belirlenebilir